Nat Med | Hab multi-omics ah oo lagu sawirayo burooyinka isku dhafan

Nat Med | Hab multi-omics ah oo lagu sawirayo muuqaalka burooyinka isku dhafan, difaaca jirka iyo microbial ee kansarka mindhicirka ayaa muujinaya isdhexgalka microbiome-ka iyo habdhiska difaaca jirka
In kasta oo bayoolajiyadaha kansarka mindhicirka ee aasaasiga ah si ballaaran loo bartay sannadihii ugu dambeeyay, tilmaamaha caafimaad ee hadda jira waxay ku tiirsan yihiin oo keliya heerka burooyinka-limfaha-metastasis iyo ogaanshaha cilladaha hagaajinta aan isku mid ahayn ee DNA-da (MMR) ama xasillooni la'aanta microsatellite (MSI) (marka lagu daro baaritaanka cudurrada caadiga ah) si loo go'aamiyo talooyinka daaweynta. Cilmi-baarayaashu waxay xuseen la'aanta xiriir ka dhexeeya jawaabaha difaaca jirka ee ku salaysan muujinta hiddaha, astaamaha microbial, iyo stroma-ka burooyinka ee kooxda kansarka mindhicirka ee Kansarka Hidde-sidaha (TCGA) iyo badbaadada bukaanka.

Markii cilmi-baaristu ay sii socotay, astaamaha tirada ee kansarka mindhicirka hoose, oo ay ku jiraan nooca unugyada kansarka, difaaca jirka, stromal, ama nooca microbial ee kansarka, ayaa la soo sheegay inay si weyn ula xiriiraan natiijooyinka kiliinikada, laakiin weli waxaa jira faham kooban oo ku saabsan sida is-dhexgalkoodu u saameeyo natiijooyinka bukaanka.
Si loo kala saaro xiriirka ka dhexeeya kakanaanta phenotypic iyo natiijada, koox cilmi-baarayaal ah oo ka socda Machadka Cilmi-baarista Caafimaadka ee Sidra ee Qatar ayaa dhawaan sameeyay oo ansixiyay dhibco isku dhafan (mICRoScore) oo aqoonsanaya koox bukaanno ah oo leh heerarka badbaadada wanaagsan iyagoo isku daraya astaamaha microbiome iyo joogtada diidmada difaaca jirka (ICR). Kooxdu waxay sameeyeen falanqayn dhammaystiran oo hidde-side ah oo ku saabsan muunado cusub oo la qaboojiyey oo laga soo qaaday 348 bukaan oo qaba kansarka mindhicirka hoose ee aasaasiga ah, oo ay ku jiraan taxanaha RNA ee burooyinka iyo unugyada mindhicirka ee caafimaadka qaba, taxanaha exome oo dhan, soo-dhoweeyaha T-cell qoto dheer iyo taxanaha hidde-side rRNA bakteeriyada 16S, oo lagu kabay taxanaha hidde-side burooyinka oo dhan si loo sii garto microbiome-ka. Daraasadda waxaa lagu daabacay Daawada Dabeecadda iyadoo ah "Burco isku dhafan, difaac iyo microbiome atlas oo kansarka mindhicirka ah".

Maqaal lagu daabacay Daawada Dabeecadda

Guudmarka AC-ICAM

Cilmi-baarayaashu waxay isticmaaleen madal hidde-side oo orthogonal ah si ay u falanqeeyaan muunadaha burooyinka cusub ee la qaboojiyey waxayna isku-darka unugyada mindhicirka ee caafimaadka qaba ee ku xiga (labo-labo buro-caadi ah) ee bukaanada qaba ogaanshaha histologic ee kansarka mindhicirka iyada oo aan la helin daaweyn nidaamsan. Iyada oo lagu saleynayo taxanaha buuxa ee exome (WES), xakamaynta tayada xogta RNA-seq, iyo baaritaanka shuruudaha ku-darka, xogta genomic ee laga helay 348 bukaan ayaa la hayay waxaana loo isticmaalay falanqaynta hoose iyadoo la raacayo dhexdhexaad ah 4.6 sano. Kooxda cilmi-baaristu waxay u magacowday kheyraadkan Sidra-LUMC AC-ICAM: Khariidad iyo hage ku saabsan isdhexgalka difaaca jirka-kansarka-microbiome (Jaantuska 1).

Kala soocidda molecular-ka iyadoo la adeegsanayo ICR

Iyadoo la qabanayo qalab casri ah oo lagu garto hidde-sideyaasha difaaca jirka si loogu ilaaliyo difaaca jirka ee joogtada ah, oo loo yaqaan difaaca jirka ee joogtada ah ee diidmada (ICR), kooxda cilmi-baaristu waxay hagaajisay ICR iyagoo ku soo ururiyay guddi 20-hidde ah oo daboolaya noocyada kansarka ee kala duwan, oo ay ku jiraan melanoma, kansarka kaadiheysta, iyo kansarka naasaha. ICR waxaa sidoo kale lala xiriiriyay jawaabta daaweynta difaaca jirka ee noocyo kala duwan oo kansar ah, oo ay ku jiraan kansarka naasaha.

Marka hore, cilmi-baarayaashu waxay xaqiijiyeen saxiixa ICR ee kooxda AC-ICAM, iyagoo adeegsanaya hab isku-dhafan oo ku salaysan hidda-wadaha ICR si ay kooxda ugu kala saaraan saddex kooxood/noocyo hoosaad oo difaaca jirka ah: ICR sare (burooyinka kulul), ICR dhexdhexaad ah iyo ICR hooseeya (burooyinka qabow) (Jaantuska 1b). Cilmi-baarayaashu waxay tilmaameen u janjeersiga difaaca jirka ee la xiriira noocyada hoose ee molecular-ka ee la isku raacsan yahay (CMS), oo ah kala-soocid ku salaysan transcriptome ee kansarka mindhicirka. Qaybaha CMS waxaa ka mid ahaa CMS1/immune, CMS2/canonical, CMS3/metabolic iyo CMS4/mesenchymal. Falanqaynta waxay muujisay in dhibcaha ICR ay si xun ula xiriireen marinnada unugyada kansarka qaarkood ee dhammaan noocyada hoose ee CMS, iyo xiriir wanaagsan oo la leh marinnada difaaca jirka iyo kuwa la xiriira stromal ayaa lagu arkay oo keliya burooyinka CMS4.

Dhammaan CMS-yada, tirada badan ee unugyada dilaaga dabiiciga ah (NK) iyo unugyada T ayaa ugu sarreeyay noocyada difaaca jirka ee sare ee ICR, iyadoo kala duwanaansho weyn ay ku yeelatay qaybaha kale ee leukocyte (Jaantuska 1c). Noocyada difaaca jirka ee ICR waxay lahaayeen OS iyo PFS kala duwan, iyadoo koror sii socda uu ku yimid ICR laga bilaabo hoose ilaa sare (Jaantuska 1d), taasoo xaqiijinaysa doorka saadaasha ee ICR ee kansarka mindhicirka.

Jaantuska 1. Naqshadeynta daraasadda AC-ICAM, saxiixa hidda-wadaha ee la xiriira difaaca jirka, noocyada difaaca jirka iyo kuwa molecular-ka iyo badbaadada.
ICR waxay qabataa unugyada T ee ku badan burooyinka, oo si cloni ah loo xoojiyay
Kaliya tiro yar oo ka mid ah unugyada T ee ku dhex milma unugyada burooyinka ayaa la soo sheegay inay gaar u yihiin antigens-ka burooyinka (wax ka yar 10%). Sidaa darteed, inta badan unugyada T ee burooyinka ku jira waxaa loo yaqaan unugyada T ee ag jooga (unugyada T ee ag jooga). Isku xidhka ugu xooggan ee tirada unugyada T ee caadiga ah ee leh TCR-yada wax soo saarka leh ayaa lagu arkay unugyada stromal iyo leukocyte-ka (oo lagu ogaaday RNA-seq), kuwaas oo loo isticmaali karo in lagu qiyaaso tirada unugyada T (Jaantuska 2a). Kooxaha ICR (guud ahaan iyo kala soocidda CMS), tirada ugu badan ee SEQ TCR-yada difaaca jirka ayaa lagu arkay kooxaha CMS1/immune-ka ee ICR-ka sareeya iyo CMS (Jaantuska 2c), iyadoo saamiga ugu sarreeya ee burooyinka ICR-ka sareeya. Iyadoo la adeegsanayo dhammaan transcriptome-ka (18,270 hidde-side), lix hiddo-side ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, iyo CXCL10) ayaa ka mid ahaa tobanka hiddo-side ee ugu sarreeya ee si togan ula xiriira TCR immune SEQ clonality (Jaantuska 2d). Xididdada unugyada ee ImmunoSEQ TCR waxay si xooggan ula xiriirtay inta badan hiddo-sidayaasha ICR marka loo eego isku xirnaanta lagu arkay iyadoo la adeegsanayo calaamadaha CD8+ ee ka jawaaba burooyinka (Jaantuska 2f iyo 2g). Gunaanadkii, falanqaynta kor ku xusan waxay soo jeedinaysaa in saxiixa ICR uu qabanayo joogitaanka unugyada T ee burooyinka hodanka ku ah, ee si xowli ah u koray, waxayna sharxi kartaa saameynteeda saadaasha.

Jaantuska 2. Cabbirka TCR iyo isku xirnaanta hiddo-sideyaasha la xiriira difaaca jirka, noocyada difaaca jirka iyo kuwa molecular-ka.
Halabuurka microbiome ee unugyada kansarka caafimaadka qaba iyo kuwa mindhicirka weyn
Cilmi-baarayaashu waxay sameeyeen taxanaha rRNA 16S iyagoo adeegsanaya DNA laga soo saaray burooyinka isku midka ah iyo unugyada mindhicirka ee caafimaadka qaba ee laga helay 246 bukaan (Jaantuska 3a). Si loo xaqiijiyo, cilmi-baarayaashu waxay sidoo kale falanqeeyeen xogta taxanaha hidde-sidaha rRNA 16S laga soo qaatay 42 muunadood oo dheeraad ah oo burooyinka ah oo aan la mid ahayn DNA-da caadiga ah ee loo heli karo falanqaynta. Marka hore, cilmi-baarayaashu waxay isbarbar dhigeen tirada dhirta ee u dhaxaysa burooyinka isku midka ah iyo unugyada mindhicirka ee caafimaadka qaba. Clostridium perfringens ayaa si weyn ugu kordhay burooyinka marka loo eego muunadaha caafimaadka qaba (Jaantuska 3a-3d). Ma jirin farqi weyn oo ku yimid kala duwanaanshaha alpha (kala duwanaanshaha iyo tirada noocyada hal muunad) inta u dhaxaysa burooyinka iyo muunadaha caafimaadka qaba, hoos u dhac yar oo ku yimid kala duwanaanshaha microbial-ka ayaa lagu arkay burooyinka ICR-ga sareeya marka loo eego burooyinka ICR-ga hooseeya.
Si loo ogaado xiriirka caafimaad ahaan khuseeya ee u dhexeeya astaamaha microbial-ka iyo natiijooyinka kiliinikada, cilmi-baarayaashu waxay higsanayeen inay isticmaalaan xogta taxanaha hidda-wadaha 16S rRNA si ay u aqoonsadaan astaamaha microbiome-ka ee saadaalinaya badbaadada. AC-ICAM246, cilmi-baarayaashu waxay ku shaqeeyeen qaab dib-u-noqosho OS Cox ah oo doortay 41 astaamood oo leh isku-dhafan aan eber ahayn (oo lala xiriirinayo khatarta dhimashada kala duwan), oo loo yaqaan kala-soocidda MBR (Jaantuska 3f).
Kooxdan tababarka (ICAM246), dhibco MBR hooseeya (MBR<0, MBR hooseeya) ayaa lala xiriiriyay khatar dhimasho oo aad u hooseysa (85%). Cilmi-baarayaashu waxay xaqiijiyeen xiriirka ka dhexeeya MBR hooseeya (khatarta) iyo OS dheer ee laba kooxood oo si madax-bannaan loo xaqiijiyay (ICAM42 iyo TCGA-COAD). (Jaantuska 3) Daraasaddu waxay muujisay xiriir xooggan oo u dhexeeya dhibcaha cocci endogastric iyo MBR, kuwaas oo isku mid ahaa burooyinka iyo unugyada mindhicirka ee caafimaadka qaba.

Jaantuska 3. Microbiome-ka ku jira burooyinka iyo unugyada caafimaadka qaba iyo xiriirka ka dhexeeya ICR iyo badbaadada bukaanka.
Gunaanad
Habka multi-omics ee loo isticmaalay daraasaddan wuxuu suurtogal ka dhigayaa in si qoto dheer loo ogaado loona falanqeeyo saxiixa molecular-ka ee jawaabta difaaca jirka ee kansarka mindhicirka iyo wuxuu muujinayaa isdhexgalka ka dhexeeya microbiome-ka iyo habdhiska difaaca jirka. Taxanaha qoto dheer ee TCR ee burooyinka iyo unugyada caafimaadka qaba ayaa shaaca ka qaaday in saameynta saadaasha ee ICR ay sabab u tahay awooddeeda ay ku qaban karto unugyada T-ga ee burooyinka hodanka ku ah iyo kuwa laga yaabo inay burooyinka u gaar yihiin antigen-ka.

Iyadoo la falanqeynayo halabuurka microbiome-ka burooyinka iyadoo la adeegsanayo taxanaha hidda-wadaha 16S rRNA ee muunadaha AC-ICAM, kooxdu waxay aqoonsatay saxiixa microbiome (dhibcaha khatarta MBR) oo leh qiime saadaalin oo xooggan. Inkasta oo saxiixan laga soo qaatay muunadaha burooyinka, waxaa jiray xiriir xooggan oo u dhexeeya colorectum-ka caafimaadka qaba iyo dhibcaha khatarta MBR ee burooyinka, taasoo soo jeedinaysa in saxiixan uu qaban karo halabuurka microbiome-ka mindhicirka ee bukaanada. Iyadoo la isku darayo dhibcaha ICR iyo MBR, waxaa suurtogal ahayd in la aqoonsado oo la xaqiijiyo biomarker arday badan-omic ah oo saadaaliya badbaadada bukaanada qaba kansarka mindhicirka. Xogta badan-omic ee daraasadda waxay bixisaa kheyraad si loo fahmo bayoolajiga kansarka mindhicirka loona caawiyo helitaanka hababka daaweynta ee shaqsiyeed.

Tixraac:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI iyo al. Buro isku dhafan, difaaca iyo microbiome atlas ee kansarka mindhicirka. Nat Med 29, 1273–1286 (2023).